Forskningsartikler

Abstract

ULK1 (Atg1) initiates macroautophagy and mitophagy, which support neuronal growth and survival, yet how this pathway is disrupted in aging and Alzheimer’s disease (AD) remains unclear. Here we report reduced ULK1 in serum and cerebrospinal fluid during aging in cognitively unimpaired participants from the COGNORM study (n = 75) and in patients with AD from the NorCog Memory Clinic Cohort (n = 316). In AD mice, ULK1 overexpression stimulates autophagic flux, reduces AD pathology and delays cognitive decline alongside increased phagocytic degradation of amyloid-β, reduced tauopathy and improved mitochondrial quality. Mechanistically, ULK1 upregulation increases autophagy and PINK1-, FUNDC1- and AMBRA1-associated mitophagy; higher autophagy and mitophagy increase cellular NAD+, which in turn deacetylates acetylated-Tau174 via the NAD+–SIRT1 axis, leading to reduced tauopathy. Using in vitro tau seeding assays and a Caenorhabditis elegans tau model, we validate the efficacy of ULK1 activators in inhibiting tauopathy. We propose that age-related decline in ULK1 leads to autophagy and mitophagy impairment and increases the progression of AD and identify ULK1 as a potential therapeutic target.

Jun-Ping Pan  (潘君平), Ping-Jie Wang  (王平洁), Jianying Zhang  (张剑英), Anne-Brita Knapskog, Leiv Otto Watne, He-Ling Wang  (王鹤龄), Maria Jose Lagartos-Donate, Sofie Lautrup, Li-Peng Mao  (茅立鹏), Qian Wang  (王倩), Zhi-Peng Ling  (凌志鹏), Shi-qi Zhang  (张诗琦), Tomás Schmauck-Medina, Ruixue Ai  (艾瑞雪), Trine Holt Edwin, Tianjiao Zhang  (张天娇), Ingvild Saltvedt, Rannveig Sakshaug Eldholm, Annabel Smith, Kateřina Veverová, Domenica Caponio, Asgeir Kobro-Flatmoen, Huanhuan Pang  (庞欢欢), Zijian Wang  (王子健), Haoyun Wang  (王昊云), Li-juan Gao  (高利娟), Nathalie Bodd Halaas, Garry Wong, Martin Vyhnalek, Oscar Junhong Luo  (罗钧洪), William A. McEwan, Jon Storm-Mathisen, Li Gan, Zeping Hu  (胡泽平), Henrik Zetterberg, Menno P. Witter, Dag Aarsland, Geir Selbæk, Guobing Chen  (陈国兵) & Evandro Fei Fang  (方飛)

Sammendrag
Bakgrunn: Nærmere 90 % av norske kommuner har et hukommelsesteam eller en ressursperson for demens, men det er lite kunnskap om innholdet i tjenestene og hvordan teamene ivaretar sine oppgaver.

Metode: Hensikten med studien var å undersøke og beskrive ansatte i hukommelsesteams erfaringer med organisering, rammefaktorer og ivaretagelse av oppgaver. Vi gjennomførte fire fokusgruppeintervjuer med 18 ansatte i hukommelsesteam fra ulike deler av landet. Intervjuene ble analysert i tråd med prinsipper for innholdsanalyse.

Hovedresultater: Deltagerne beskrev ingen sammenheng mellom kommunestørrelse og hukommelsesteametsstørrelse. De opplevde et stort sprik mellom behov og ressurser. Hukommelsesteamene trakk frem at samarbeidetmed fastlegen er svært viktig, men samarbeidet er sårbart, og mange kommuner mangler arenaer og systematikk for samarbeid. Mangel på kommunale planer og prioriteringer gjør at det er opp til teamene selv å prioritere de knappe ressursene de har.

Konklusjon: Resultatene fra studien indikerer et behov for at kommunene gir hukommelsesteamene en tydelig posisjon i organiseringen av tilbudet til personer med demens og deres familier. Det synes å være behov for økte ressurser, tydeligere retning for prioritering og kvalitet, samt tilrettelegging av arenaer for samarbeid internt i kommunene, spesielt med fastleger.

Siren Eriksen, Mona Michelet, Klaus Amundsen, Hege Askestad, Thea Cathrine Bredholt, Torunn Edøy, Knut Engedal, Marianne Lingner, Kjersti Løkken Aakerholm, Trude Irene Solberg & Anne Marie Mork Rokstad